AMPK概述

AMPK被誉为细胞内的“能量卫士”，是人体能量代谢的“总开关”，在能量不足时被激活，以帮助细胞恢复能量平衡。研究表明，AMPK的活性调节存在多种分子机制及生理调节。因此，AMPK不仅在调节肥胖和炎症中发挥重要作用，还涉及衰老过程、糖尿病和癌症等多种疾病。因此，基于AMPK在生理和病理中的关键作用，这一靶点在生物医疗研究中日益受到关注。

初识AMPK

AMPK，全称为AMP-活化蛋白激酶，是一种广泛存在于生物体内的异源三聚体，关键调节能量代谢过程。AMPK由三个亚基组成，分别为α-亚基、β-亚基和γ-亚基。AMPK的结构包含一个激酶结构域和多个功能性结合位点，这些结构使其在代谢调控中扮演重要角色。

AMPK激活机制

AMPK的激活主要依赖上游激酶CAMKK2和LKB1。CAMKK2是一种钙依赖性蛋白激酶，可通过细胞内钙信号激活，而LKB1是一种重要的肿瘤抑制因子，参与调控细胞基本活动。氧气应激、葡萄糖饥饿、运动及线粒体毒性等因素均可引起AMPK的激活。AMPK的激活通过调整代谢，减少合成代谢（降低ATP消耗），并增加分解代谢（提升ATP生成），以恢复理想的能量平衡。

AMPK功能概述

激活后，AMPK通过结合AMP（磷酸腺苷）和ADP（二磷酸腺苷）重新定义代谢过程。AMPK的调节途径涵盖蛋白质代谢、脂质代谢和葡萄糖代谢等多个方面。AMPK的激活促进肝脏脂肪酸氧化、酮体生成，增强骨骼肌的脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，抑制胆固醇、脂肪和甘油三酯的合成，同时调节胰腺β细胞的胰岛素分泌。研究显示，AMPK还可以调节自噬、线粒体和溶酶体的稳态、DNA修复和免疫功能。

靶向AMPK的挑战

AMPK通过不同的磷酸化途径维持细胞稳态。其直接靶点种类繁多，功能各异，影响脂质和碳水化合物代谢、线粒体功能、自噬及细胞增殖。由于AMPK的异源三聚体在进化过程中因基因组复制而形成多样的亚基组合，不同亚型可能在定位和下游靶点上存在差异，甚至可能有不同的上游激酶，使得靶向AMPK的药物开发面临诸多挑战。

新葡萄8883官网AMG的贡献

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参考文献

1. Herzig, S., Shaw, R. AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol, 2018.
2. Hardie, D., Ross, F., & Hawley, S. AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012.
3. Steinberg, G. R., Hardie, D. G. New insights into activation and function of the AMPK. Nat Rev Mol Cell Biol, 2023.