AMPK被誉为细胞内的“能量卫士”,是人体能量代谢的“总开关”,在能量不足时被激活,以帮助细胞恢复能量平衡。研究表明,AMPK的活性调节存在多种分子机制及生理调节。因此,AMPK不仅在调节肥胖和炎症中发挥重要作用,还涉及衰老过程、糖尿病和癌症等多种疾病。因此,基于AMPK在生理和病理中的关键作用,这一靶点在生物医疗研究中日益受到关注。
AMPK,全称为AMP-活化蛋白激酶,是一种广泛存在于生物体内的异源三聚体,关键调节能量代谢过程。AMPK由三个亚基组成,分别为α-亚基、β-亚基和γ-亚基。AMPK的结构包含一个激酶结构域和多个功能性结合位点,这些结构使其在代谢调控中扮演重要角色。
AMPK的激活主要依赖上游激酶CAMKK2和LKB1。CAMKK2是一种钙依赖性蛋白激酶,可通过细胞内钙信号激活,而LKB1是一种重要的肿瘤抑制因子,参与调控细胞基本活动。氧气应激、葡萄糖饥饿、运动及线粒体毒性等因素均可引起AMPK的激活。AMPK的激活通过调整代谢,减少合成代谢(降低ATP消耗),并增加分解代谢(提升ATP生成),以恢复理想的能量平衡。
激活后,AMPK通过结合AMP(磷酸腺苷)和ADP(二磷酸腺苷)重新定义代谢过程。AMPK的调节途径涵盖蛋白质代谢、脂质代谢和葡萄糖代谢等多个方面。AMPK的激活促进肝脏脂肪酸氧化、酮体生成,增强骨骼肌的脂肪酸氧化和葡萄糖摄取,抑制胆固醇、脂肪和甘油三酯的合成,同时调节胰腺β细胞的胰岛素分泌。研究显示,AMPK还可以调节自噬、线粒体和溶酶体的稳态、DNA修复和免疫功能。
AMPK通过不同的磷酸化途径维持细胞稳态。其直接靶点种类繁多,功能各异,影响脂质和碳水化合物代谢、线粒体功能、自噬及细胞增殖。由于AMPK的异源三聚体在进化过程中因基因组复制而形成多样的亚基组合,不同亚型可能在定位和下游靶点上存在差异,甚至可能有不同的上游激酶,使得靶向AMPK的药物开发面临诸多挑战。
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- Hardie, D., Ross, F., & Hawley, S. AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012.
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